BRONQUIECTASIAS

1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS A NIVEL MUNDIAL
2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS EN MÉXICO
3. DEFINICIONES DE CARGA DE TUBERCULOSIS
4. ¿EN QUIÉN SOSPECHO TUBERCULOSIS PULMONAR? DIFERENCIA ENTRE INFECCIÓN LATENTE Y ACTIVA
5. DETECCIÓN OPORTUNA DE CASOS (DIAGNÓSTICO Y ESCRUTINIO)
6. DIAGNÓSTICO GENERALIDADES.
7. PACIENTES CON BACILOSCOPIA NEGATIVA O QUE NO EXPECTORAN
8. DIAGNÓSTICO. PRUEBAS ESPECÍFICAS
9. DEFINICIONES PROGRAMÁTICAS EN TRATAMIENTO ANTI TUBERCULOSIS
10. DOSIS DE DOTBAL EN MEXICO
11. TRATAMIENTO
12. ¿CUÁL ES LA MEJOR ACTITUD SI LA BACILOSCOPIA RESULTA POSITIVA AL FINAL DEL SEGUNDO MES?
13. DATOS ADICIONALES DE BACILOSCOPIA.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS A NIVEL MUNDIAL:

Durante el año 2015 se reportaron (1):

1. 4 millones de casos incidentes de tuberculosis (TB), 11% en pacientes con VIH
2. Un 90% fueron en adultos.
3. 8 millones de muertes debidas a TB (VIH negativos y positivos).
4. Aproximadamente 580,000 nuevos casos de tuberculosis multidrogo-resistente (TB-MDR, TB resistente a los dos fármacos más eficaces, isoniazida y rifampicina) o TB resistente a rifampicina (que en el 99% de los casos implica MDR

EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS EN MÉXICO:

Datos de CENAPRECE (Centro Nacional para la prevención y control de enfermedades) (2) :

1. Se diagnosticaron 21,184 casos nuevos de TB en todas sus formas, de los cuales 16,913 fueron TB pulmonar.
2. La tasa de morbilidad por TB pulmonar fue de 13.8 casos/100,000 habitantes.
3. La tasa de mortalidad de TB en todas sus formas fue de 1.7 casos/100,000 habitantes y de TB pulmonar de 1.4 casos/100,000 habitantes.

Datos del Banco Mundial y OMS (Organización Mundial de la Salud) (3) 

1. La tasa de tuberculosis en México era de 29/100,000 habitantes en el año 2000 y ha descendido a 21/100,000 en el año 2015.
2. Hasta el año 2015 se habían reportado 1,072 casos con resistencia a rifampicina, de los cuales 610 fueron demostrados como TB-MDR.
3. El porcentaje estimado de casos de TB/MDR entre los casos nuevos de TB fue de 2.6% y entre los casos previamente tratados de 11% (4). 

DEFINICIONES DE CARGA DE TUBERCULOSIS.

La carga de TB puede medirse en 4 términos (1):

1. Incidencia: el número de casos nuevos o recaídas de TB que se originan en un periodo de tiempo dado, usualmente 1 año.
2. Prevalencia: el número de casos de tuberculosis en un punto determinado del tiempo.
3. Mortalidad: en número de muertes causados por TB en un periodo de tiempo dado, usualmente 1 año.
4. Tasas: es la relación de casos aparecidos en un periodo determinado de tiempo y el total de la población.

¿EN QUIÉN SOSPECHO TUBERCULOSIS PULMONAR? DIFERENCIA ENTRE INFECCIÓN LATENTE Y ENFERMEDAD ACTIVA

Se debe dejar clara la diferencia entre infección por tuberculosis y enfermedad por tuberculosis (tuberculosis activa). La primera se define como el estado de viabilidad bacteriana persistente, con control inmune, y SIN EVIDENCIA CLÍNICA de tuberculosis activa (sin síntomas de TB activa). La segunda implica la presencia de síntomas; es la que potencialmente lleva a la muerte y durante la cual se transmite la enfermedad : (5, 6). La sospecha de enfermedad tuberculosa en la práctica clínica diaria puede presentarse en los siguientes escenarios:

1. Tos crónica
2. Cualquier combinación de los siguientes síntomas: Tos crónica, esputo hemoptoico (expectoración sanguinolenta < 30 ml sangre en 24 hrs), fiebre vespertina o nocturna, sudoraciones, baja de peso, apetito disminuido.
3. Anormalidades radiográficas.
4. Búsqueda de casos en contactos de pacientes con TB recién diagnosticada y que presenten algún síntomas respiratorio o hallazgo en radiografía de tórax de lesiones compatibles con la enfermedad.

La probabilidad de progresión a enfermedad será mayor en pacientes con factores de riesgo para infección por TB y los riesgos relativos o tasas por habitantes reportados en diferentes trabajos divergen considerablemente debido a la prevalencia de la enfermedad en el país en que se realizó el estudio ( Tabla 1) : (7). La OMS y NOM : (8, 9) ) recomiendan realizar PPD y/o IGRA (las dos pruebas utilizadas para diagnosticar infección tuberculosa latente; IGRA: inteferon-gamma release assay) sólo en personas que pertenezcan a grupos de riesgo mencionados en la Tabla 1. La NOM sólo considera realizar PPD. La OMS recomienda en forma indistinta realizar PPD o IGRA en estos grupos de riesgo y muestra preferencia por PPD en países con recursos limitados.

Se deben tener claras las dos perspectivas que suelen aplicarse en patologías frecuentes en la población, con consecuencias epidemiológicas como la transmisión y en las que el objetivo es erradicar la enfermedad en el ser humano.

1. Perspectiva programática: usualmente diseñada y aplicada por Programas Nacionales para el control de la Tuberculosis. Se basa en varios principios: abarcar la mayor parte de población de pacientes en riesgo de la enfermedad, con prueba (s) de escrutinio que puedan estar disponibles en cualquier región del país sin necesidad de tecnología sofisticada, y a un precio accesible para que pueda ser aplicada en masa.
2. Perspectiva individual: usualmente aplicada por el médico frente a un paciente individual. El enfoque es descartar tuberculosis como causa del padecimiento del enfermo. Se prefieren pruebas con alta sensibilidad y especificidad. Las pruebas moleculares y cultivos, de mayor costo y con innovaciones tecnológicas, tienen un mejor desempeño diagnóstico cuando se aplican e interpretan en forma adecuada.

Si se tienen presentes estas perspectivas se puede anotar lo siguiente respecto a la detección de tuberculosis activa en poblaciones de riesgo: (10):

1. Si sólo se estudia a los pacientes con tos crónica como único síntoma la sensibilidad para detectar tuberculosis es de 35%.
2. Si se añade a la tos crónica una serie de baciloscopias la sensibilidad aumenta a 50-60%.
3. La sensibilidad de la radiografía de tórax es de 85-90%. Su especificidad es moderada si no se evalúa en conjunto con síntomas y baciloscopia.
4. Si se suman cualquier síntoma respiratorio relacionado a tuberculosis pulmonar (tos crónica, hemoptisis, fatiga, pérdida de peso, fiebre o sudoraciones nocturnas) + radiografía de tórax + baciloscopias, la sensibilidad y especificidad para detección de TB aumentan a 85-90%.
5. Sería recomendable que en los programas de tuberculosis de cualquier país se incluyera la radiografía de tórax como parte indispensable del escrutinio o búsqueda de casos de tuberculosis pulmonar.

De acuerdo con la Norma OficiaL Mexicana para la prevención y control de la tuberculosis modificada en noviembre de 2013: (9), en todo paciente sintomático respiratorio se debe solicitar baciloscopia (tinción de Ziehl-Neelsen en muestra de esputo) en 3 muestras seriadas. En caso de resultar negativas, repetir una segunda secuencia de 3 muestras seriadas. En México no se incluye la radiografía de tórax como parte de escrutinio en poblaciones de riesgo o diagnóstico de tuberculosis.

De forma simple, se disponen de las siguientes formas y pruebas para diagnosticar tuberculosis pulmonar. Todas se basan en la identificación de la micobacteria:

1. Hacerlas visibles: por medio de microscopia convencional con tinción Z-N (baciloscopia o BK) y “más visibles” microscopia con fluorescencia (auramina-rodamina). La microscopia convencional es un estudio económico y accesible en cualquier parte del país.
2. Hacerlas más numerosas y facilitar su detección: cultivo en medio sólido (Lowenstein-Jensen) y cultivos en medio líquido. Los cultivos en medio líquido en México están disponibles sólo en laboratorios de referencia en diversos estados de la república. Su costo es más elevado y requiere tecnología más avanzada.
3. Fragmentar las micobacterias y reproducir su material genético: pruebas moleculares: técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT por su abreviatura en inglés) Xpert MTB/Rif que es por medio de lectura de luz, o LIPA’s (line probes assays) por medio de lectura en papel. Su costo es el más elevado de las pruebas diagnósticas. En la actualidad las pruebas son sencillas de interpretar y se pueden tener resultados en horas, sin necesidades tecnológicas sofisticadas.

Si se asume que el paciente produce esputo o expectoración (se aceptan muestras de 3 ml al menos, idealmente obtener 5-10 ml de la primera expectoración de la mañana), el abordaje diagnóstico puede ser de la siguiente forma : (11,12): : Fig 1 y Tabla 2 de sensibilidad especificidad con cuadro clínico y sin cuadro clínico claro de TB

. 

1. Baciloscopia (BK). La prueba que primero se realiza ante la sospecha de TB pulmonar activa es la baciloscopia (abreviada como BK), o tinción Ziehl-Neelsen o Kinyoun; se realiza de tres muestras de expectoración. La sensibilidad de la baciloscopia por microscopia convencional es de 22-70% (cuando se utiliza como estándar de oro la TB confirmada por cultivo), dependiendo de la cantidad de bacilos presentes por mililitro de expectoración : (12). Será más sensible en pacientes con cavitaciones pulmonares y menos sensible en pacientes con nódulos o afección miliar sin cavitaciones. La microscopia con fluorescencia y auramina-rodamina es 10% más sensible que la microscopia convencional.  Tradicionalmente se considera que una baciloscopia positiva requiere 10,000 bacilos/ml de esputo; para un cultivo  positivo en medio sólido se requieren 100-1000 bacilos/ml de esputo.
2. Cultivo en medios sólido y líquido. Si las baciloscopias son negativas solicitar cultivo en medio líquido y/o sólido (Lowenstein Jensen o Middlebrookk 7H10 o 7H11) o pruebas moleculares (Xpert MTB/Rif). Medio sólido: la sensibilidad de cultivo en medio sólido es de 67-76%; con el medio de Lowenstein Jensen se obtienen resultados en 18-24 días, con agar Middlebrookk 7H10 o 7H11 se obtienen resultados en 10-12 días; se reporta como negativo en un periodo de 6-8 semanas. El medio sólido es 100 veces más sensible que la baciloscopia, ya que requiere 10-100 UFC/ml en el espécimen. Medio líquido: Hay tres medios líquidos utilizados con más frecuencia: BACTEC MGIT  960 (Mycobacterial Growth Indicator Tubes), VersaTrek system, y mB/BacT AlerT 3D; el crecimiento de micobacterias es más rápido que los medios sólidos (10 días en promedio). La sensibilidad de estos medios  es de 82-85% ; diversos meta-análisis han mostrado que la sensibilidad del sistema BACTEC MGIT 960 es de 82-85% y su especificidad de 99% : (12). La práctica en la mayoría de los laboratorios es cultivar en medio sólido una vez que se ha identificado crecimiento de micobacterias en medio líquido. En la Tabla 2 se muestran las indicaciones de cultivo y prueba de sensibilidad a isoniazida y rifampicina.
3. Pruebas moleculares (NAAT, LIPA). Xpert MTB/Rif es la prueba más económica (aproximadamente $ 10 USD por cartucho), accesible y conocida. Estas pruebas son utilizadas tanto para diagnóstico como para identificación de la especie de micobacteria y genes que confieren resistencia a rifampicina y otras drogas de primera o segunda línea. Para diagnóstico en pruebas realizadas directamente en muestra de esputo, la sensibilidad aproximada es de 85%. Las pruebas más utilizadas son Xpert MTB/Rif que en la actualidad tiene un costo accesible y es relativamente fácil de realizar con una sensibilidad de 88% y especificidad de 99%: (13). Otros tipos de pruebas moleculares más costosas y laboriosas son: sondas de hibridización de ácidos nucleicos; LIPA’s (line probe assays); secuenciación (se ha secuenciado el genoma completo de aproximadamente 40 especies de micobacterias, incluyendo M. Tuberculosis). La identificación de diferentes especies de micobacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis en el pasado se basaba en la morfología de colonias o pruebas bioquímicas (pruebas fenotípicas)  en medio sólido, aún se utilizan en ciertos casos: (12, 13). Se puede encontrar información sencilla y útil en: xpert tb test.

PACIENTES CON BACILOSCOPIAS NEGATIVAS O QUE NO EXPECTORAN

En caso de que el paciente no produzca esputo o la sospecha clínica sea elevada y las baciloscopias resulten negativas, el abordaje recomendado es el siguiente: (11)  Fig 1: 

1. Primero inducir esputo con salino hipertónico. Se nebuliza solución salina hipertónica al 7%, un volumen total de 50-60 cc y se colecta el esputo durante el transcurso de la inducción. Es conveniente administrar broncodilatadores inhalados antes del salino hipertónico. Debe realizarse en un ambiente adecuado para evitar la transmisión a personal de salud. Es un método simple y económico. Tiene un desempeño diagnóstico del 91-95% por tinción y 99% por cultivo.
2. En caso de no obtenerse muestra o resultar negativo y persistir la sospecha elevada de tuberculosis pulmonar, realizar broncoscopia con lavado bronquial y/o broncoalveolar. Su desempeño diagnóstico es de 50-95%.
3. En caso de no obtenerse un diagnóstico y persistir la sospecha elevada de la enfermedad, valorar biopsia abierta de parénquima pulmonar o pleura.

DEFINICIONES PROGRAMÁTICAS EN TRATAMIENTO ANTI TUBERCULOSIS

1. Son cinco los medicamentos anti tuberculosis de primera línea son: Isoniazida (H), Rifampicina (R), Etambutol (E), Pirazinamida (Z), Estreptomicina.
2. Se define como tratamiento primario cuando se administran los medicamentos anti tuberculosis de primera línea en un paciente que nunca los ha recibido.
3. Se llama tratamiento acortado estrictamente supervisado (TAES), acortado porque dura 6 meses, hace algunos años la duración era de 9-12 meses.
4. Es estrictamente supervisado porque los medicamentos deben ser ingeridos frente a un personal de salud. NUNCA se deben dar los medicamentos para llevar a casa. El TAES (DOTS en inglés) ha demostrado reducir la frecuencia de fallas, recaídas y TB MDR.
5. Curación de caso confirmado bacteriológicamente: al caso de tuberculosis que termina su tratamiento, desaparecen los signos clínicos y tiene baciloscopia negativa en los dos últimos meses de tratamiento o cultivo negativo al final del tratamiento
6. Curación de casos no confirmado bacteriológicamente: al caso de tuberculosis que termina el tratamiento, desaparecen los signos clínicos y se observa mejora en los estudios de gabinete.
7. Término de tratamiento: al caso de tuberculosis que ha completado el esquema de tratamiento, han desaparecido los signos clínicos y no se realizó baciloscopia o cultivo al finalizar tratamiento.
8. Fracaso al tratamiento: a la persistencia de bacilos en la expectoración o en otros especímenes, al término de tratamiento, confirmada por cultivo o a quien después de un periodo de negativización durante el tratamiento, tiene baciloscopia confirmada por cultivo.
9. Recaída: a la reaparición de signos y síntomas en un paciente que habiendo sido considerado como curado o con tratamiento terminado, presenta nuevamente bacilocopia y/o cultivo positivo.
10. Abandono en tratamiento primario: a la interrupción del tratamiento 30 días o más después de haberse iniciado.
11. Baciloscopia negativa: a la ausencia de bacilos ácico alcohol resistentes en la lectura de 100 campos microscópicos útiles en el frotis de expectoración o cualquier otro espécimen

DOSIS DE DOTBAL EN MÉXICO: (9):

1. El DOTBAL es una gragea única que contiene 75 mg de isoniazida, 150 mg de rifampicina, 400 mg de pirazinamida y 300 mg de etambutol. Se administran diariamente 600 mg de rifampicina, 300 mg de isoniazida, 1500-2000 mg de pirazinamida y 1200 mg de etambutol. En paciente con peso > 45 kg se administran 4 tabletas diarias de lunes a sábado. En menores de 45 kg se administran 3 tabletas diarias y en niños se ajusta la dosis por kg de peso; en menores de 8 años deben usarse los medicamentos separados. El medicamento debe tomarse en ayuno, de preferencia las cuatro tabletas juntas.
2. DOTBAL-S está indicado en la fase de sostén, cada gragea contiene 400 mg de isoniazida y 300 mg de rifampicina. Se administran 800 mg de isoniazida y 600 mg de rifampicina tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes), es decir, 2 tabletas tres veces a la semana.

TRATAMIENTO (Fig 2)

• El tratamiento consiste en dar cuatro medicamentos de primera línea. H, R, Z, E por un periodo de 2 meses o 60 dosis totales. En México se administran de lunes a sábado.
• El monitoreo debe realizarse con baciloscopias (BK) mensuales. A mayor cantidad de bacilos observados, mayor carga bacilar; cuando la BK es negativa indica que ha habido una reducción importante en la carga bacilar del paciente. Es conveniente realizar PFHs dentro de las primeras 3 semanas de iniciado el tratamiento o si se presentan datos clínicos sugerentes de hepatopatía asociada a medicamentos anti tuberculosis.
• Aproximadamente el 85% de los pacientes en TAES negativizan la baciloscopia al término del segundo mes.
• En caso que la baciloscopia resulte positiva al final del segundo mes (Fig 2) : (9, 14, 15), solicitar un cultivo en medio líquido o prueba molecular para detectar resistencia a isoniazida y rifampicina. La presencia de resistencia sólo a Rifampicna, indica multi drogoresistencia en 99% de los casos. Las pruebas moleculares son preferidas como prueba inicial en la actualidad debido a su sencillez, costo y resultados rápidos que permiten tomar decisiones terapéuticas inmediatas.
  • En caso que al final del segundo mes la BK resulte negativa, continuar con fase de sostén, con isoniazida y rifampicina, tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes). En caso de que una Bk resulte positiva después del segundo mes, sin importar en cuál mes ocurre, se debe solicitar cultivo y/o prueba molecular para evaluar sensibilidad a isoniazida y rifampicina.

¿CUÁL ES LA MEJOR ACTITUD EN PACIENTE CON BACILOSCOPIA POSITIVA AL FINAL DEL SEGUNDO MES?  (Fig 2)

Diversas guías y estudios no han demostrado que una BK positiva al final del segundo mes sea un factor de riesgo para falla o recaída de TB pulmonar : (14, 15). Por tanto la recomendación de la OMS es cambiar a fase de sostén al final de la fase intensiva aún cuando la BK persista positiva. Si al final del tercer mes persiste positiva, solicitar cultivo con TSDHR  (test de susceptibilidad a isoniazida y rifampicina). Nuestra actitud en la Clínica de tuberculosis del Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto desde hace varios años, en casos en que persiste la BK positiva al final de la fase intensiva es extender la fase de sostén en tanto se tiene una prueba TSDHR ya sea en cultivo o prueba molecular para resistencia a isoniazida-rifampicina: (16). Si se comprueba sensibilidad a isoniazida, prolongar la fase de sostén dos meses con la finalidad de reducir la posibilidad de recaídas (total de tratamiento 9 meses). Si se demuestra resistencia a isoniazida (máxime en pacientes que tienen una carga micobacteriana elevada o respuesta inmune comprometida: cavitaciones, DM y otras enfermedades inmunosupresoras, existen dos opciones: a) dejar tratamiento continuo con 4 drogas (H + R + Z + E) durante 9-12 meses, sin cambiar a fase de sostén, con la finalidad de reducir la selección de mutantes resistentes a rifampicina y, además reducir la posibilidad de recaída : (17)(Fig 2) ; b) Rifampicina, pirazinamida, etambutol y valorar añadir una quinolona; la decisión depende del contexto del paciente, carga micobacteriana (es mayor en pacientes con cavitaciones), inmunocompromiso (DM, etc) : (18)

BASES DEL TRATAMIENTO ANTI-TUBERCULOSIS:

1. A mayor número de cavitaciones mayor la población bacilar en el paciente. En las cavitaciones se encuentra la población de bacilos extracelulares, que suelen producir los síntomas respiratorios y sistémicos, además de ser responsables de la transmisión persona a persona.
2. Las resistencias suelen originarse por selección de mutantes resistentes naturales a cualquiera de los medicamentos anti-tuberculosis de primera línea y sólo por mutación (M. Tuberculosis no utiliza otros mecanismos de resistencia como transducción, transformación, ni conjugación). A mayor número de bacilos en el paciente, mayor posibilidad de seleccionar bacterias mutantes resistentes a alguno de los medicamentos; el mayor número de bacilos se encuentran en las cavitaciones, por tanto es el sitio donde se originan las mutaciones.

DATOS ADICIONALES DE BACILOSCOPIA : (11)

1. La sensibilidad de la primera muestra es de 54%; la segunda muestra añade un 11%, y la tercera un 2-5% a la sensibilidad de la muestra inicial. Solicitar más muestras de esputo más allá de 3 carece de una razón clara.
2. Una primera muestra de la mañana es 12% más sensible que muestras obtenidas a otra hora del día.
3. Idealmente se deben obtener 5-10 ml de esputo. Se pueden procesar muestra con un mínimo de 3 ml. Especímenes concentrados tienen un 18% más de sensibilidad que muestras no concentradas.
4. La microscopia con fluorescencia es 10% más sensible que la microscopia convencional.
5. La especificidad de la baciloscopia es alta >90%. Su valor predictivo positivo (70-90%) depende de la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada, en nuestro país suele ser mayor que en países con prevalencias menores de TB.

1. BIBLIOGRAFÍA
   1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. World Health Organization Document. 2016; WHO/ HTM/ TB/2016.13: 1-179. ver pdf.
   2. Centro Nacional de programas preventivos y control de enfermedades. CENAPRECE. Última Modificación mayo 2017. Accesado agosto/2017. cifras oficiales
   3. Banco Mundial, BIRF-AIF. Accesado agosto 2017. indicador
   4. World Health Organization. Tuberculosis country profiles. Accesado agosto 2017. reportes
   5. Getahun H, Matteelli A, Chaisson R, Raviglione M. Latent Mycobacterium tuberculosis infection. New Engl J Med. 2015; 372: 2127-35.
   6. Caminero-Luna JA. Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Rev Clin Esp. 2015. Rev Clin Esp
   7. Ai J-W, Ruan Q-L, Liu QH, Zhang WH. Updates on the risk factors for latent tuberculosis reactivation and their managements. Emerg Microb Infect.2016; 5. e10; doi:10.1038/emi.2016.10
   8. Getahun H et al. Management of latent Mycobacterium tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries. Eur Respir J. 2015; 46: 1563-1576.
   9. Secretaría de Salud. Norma Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-2013, para la prevención y control de la tuberculosis. Diario oficial, miércoles 13 de noviembre, 2013.
   10. World Health Organization. Chest radiography in tuberculosis detection. Summary of current recommendation and guidance on programmatic approaches. 2016. Geneva, Switzerland. ver pdf
   11. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBlue PA, Cohn DL, Daley CL, et al. ATS/IDSA/CDC, Clinical practice guidelines for the diagnosis of tuberculosis in adults and children. Clin Infect Dis. 2017; 64: e1-e33.
   12. Caulfield AJ, Wengenack NL. Diagnosis of active tuberculosis disease: from microscopy to molecular techniques. J Clin Tuberc Other Mycob Dis. 2016; 4: 33-43.
   13. World Health Organization. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update. WHO/HTM/TB/2013.16. ver pdf.
   14. World Health Organization. Treatment of tuberculosis guidelines. Fourth edition. 2010. Geneva, Switzerland. ver pdf
   15. Sotgiu G, Centis R, d’Ambrosio L, Migliori GB. Medical treatment of pulmonary tuberculosis. Eur Respir Monogr. 2013; 61: 11-19.
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